Regenerative Forschung zu Diabetes: Grundlagen

Betazellen und Langerhans´sche Inseln

Die Betazellen sind die insulinproduzierenden Zellen in der Bauchspeicheldrüse. Sie sind nicht im gesamten Gewebe verteilt, sondern gruppieren sich in bestimmten Regionen des Organs – den nach ihrem Entdecker, Paul Langerhans, benannten Langerhans´schen Inseln.

Betazellen machen 65 bis 80 Prozent der Langerhans´schen Inseln aus und werden daher manchmal auch als Inselzellen bezeichnet. Die übrigen 20 Prozent der Inselzellmasse produzieren ebenfalls wichtige Botenstoffe für den Stoffwechsel. Alphazellen produzieren das Hormon Glucagon, den Gegenspieler des Insulins. Glucagon fördert die Freisetzung von Glukose aus der Leber und lässt so den Blutzuckerspiegel ansteigen.

Die menschliche Bauchspeicheldrüse enthält etwa eine Million Langerhans´sche Inseln mit jeweils ca. 4.000 Betazellen. Nur etwa 20 Prozent der Betazellen werden jedoch benötigt, um ausreichend Insulin zur Regulierung des Blutzuckerspiegels zu produzieren. Das ist auch der Grund, warum ein Typ-1-Diabetes erst dann auffällt, wenn bereits große Teile der Insulin-produzierenden Betazellen durch Autoantikörper zerstört sind.

Wie reguliert sich die Betazellmasse?

Menschliche Bauchspeicheldrüse unter dem Mikroskop
© Convit/fotolia.com

Seit ein paar Jahren ist bekannt, dass die Betazellfunktion und die Betazellmasse in der Bauchspeicheldrüse dynamisch reguliert werden. Mit steigendem Körpergewicht oder während einer Schwangerschaft vergrößert sich die funktionell wirksame Betazellmasse. Die Zellen vergrößern sich und neue Betazellen werden gebildet. Durch ein dynamisches Gleichgewicht von Wachstum und Zelltod passen sich die Betazellen den jeweiligen Stoffwechselanforderungen an. Gerät dieses Gleichgewicht in Schieflage, führt dies zu einem gestörten Zuckerhaushalt.

Sowohl bei Typ-1-Diabetes als auch bei fortgeschrittenem Typ-2-Diabetes verringert sich die absolute, beziehungsweise die funktionelle Betazellmasse mit fortschreitender Erkrankung. Die Regeneration von Betazellen stellt daher einen vielversprechenden Forschungsansatz dar. Dazu muss man verstehen, wie das Betazellwachstum reguliert wird. Ein komplexes Regelwerk aus verschiedenen Hormonen wie Insulin, GLP-1 (Glukagon-like peptide 1), Wachstumsfaktoren (IGF-I und –II, PDGF, EGF), Laktogenen und auch Glukose sind daran beteiligt.

Eine wichtige Rolle spielt auch die enge Verbindung von Inselzellen und Blutgefäßen: Die Langerhans´schen Inseln sind von einem dichten Netzwerk an kleinen Blutgefäßen (Kapillaren) durchzogen. Jede Betazelle hat Kontakt zu mindestens einer Blutgefäß-Endothelzelle. Die Betazelle ist so in der Lage, den Blutglukosespiegel direkt zu messen und in Anhängigkeit davon die passende Menge Insulin in den Blutstrom auszuschütten.

Die Endothelzellen regulieren die Teilung, Funktion und Reifung der Betazellen und halten diese in einem differenzierten Stadium. Mäuse, in deren Langerhans´sche Inseln die Blutgefäße fehlen, können diabetisch werden.

Molekulare Schalter für die Zelldifferenzierung

Der Weg von der Stammzelle hin zur reifen Gewebezelle ist lang und wird durch vielfältige molekulare Mechanismen gesteuert. Forscher am Helmholtz Zentrum München studieren intensiv die Ausbildung von Betazellen während der Embryonalentwicklung. Zellsignale, Genregulatoren sowie Morphogenese regulierende Moleküle sind von großem Interesse, um Krankheitsmechanismen zu entschlüsseln.

Sogenannte pluripotente (von lateinisch ‚plus‘, mehr, und ‚potens‘, mächtig, fähig) Stammzellen besitzen die Fähigkeit, sich zu verschiedenen Gewebetypen weiterzuentwickeln. Um sie gezielt zu Betazellen werden zu lassen, sind umfassende Kenntnisse über Differenzierungsmechanismen und Baupläne nötig.

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Regenerative Therapien eröffnen Chancen auf Heilung - bei Typ-1- und auch bei Typ-2-Diabetes. Prof. Heiko Lickert, Leiter des Instituts für Diabetes- und Regenerationsforschung am Helmholtz Zentrum München, erklärt im Videointerview die unterschiedlichen Strategien. Dauer: 2.33 Minuten

Die Betazelle im Detail erforschen

Die Vorläufer der Betazellen sind in der Lage, sich zu verschiedenen Zelltypen der Bauchspeicheldrüse weiterzuentwickeln, beispielsweise zu Zellen des Bauchspeicheldrüsengangs oder verschiedenen Typen von Drüsen. Ist die Embryonalentwicklung abgeschlossen, ist die Funktion der Zellen festgelegt und die Zellen verlieren die Fähigkeit, sich zu anderen Zelltypen zu entwickeln.

Dies bedeutet, dass ein Mensch mit den einmal entwickelten Betazellen über eine sehr lange Zeit leben muss. Bilden sich zu wenige Betazellen durch Defekte in der Embryonalentwicklung wird man mit weniger Betazellmasse geboren und hat ein erhöhtes Risiko an Diabetes zu erkranken. Forscher vermuten jedoch, dass ein kleiner Teil an Betazellen sich weiterhin aus Vorläuferzellen bilden kann und dass Betazellen sich auch durch Teilung vermehren können. Diese Teilungsrate nimmt aber nach Abschluss der frühkindlichen Entwicklung sehr stark ab und ist bei einem vierzig oder fünfzig Jahre alten Menschen annähernd Null.

 

 

Verschiedene Möglichkeiten der Regeneration von Betazellen

Die Regenerationsforschung sucht nicht nur nach zellulären Eigenschaften, die man nutzen kann, um Wachstum und Teilung, die Funktion und das Absterben der Zellen zu regulieren. Die Wissenschaftler suchen auch nach Detailfunktionen der Insulin-produzierenden Zellen, die sich für die Behandlung des Diabetes nutzen lassen.

Die folgenden Ansätze sind denkbar:

  • Das Ankurbeln des Wachstums und der Vermehrung von Betazellen (Proliferation). Bei älteren Menschen ist dies jedoch nahezu ausgeschlossen.
  • Funktionsverlust der Betazellen rückgängig machen: Sowohl bei Typ-1- als auch bei Typ-2-Diabetes gibt es Hinweise darauf, dass Betazellen ihren Reifungsstatus verlieren können und sich zu einem nicht funktionalen Vorläuferstadium zurückentwickeln. Aus diesem Zustand ist es möglich, dass sich die Zellen wieder erholen und zu ihrer Funktion zurückfinden. Diese würde zum Beispiel die schnellen Erfolge für die Blutzuckerkontrolle nach bariatrischen Operationen (wie zum Beispiel Magenverkleinerungen) erklären. Auch nach langjährigem Typ-1-Diabetes sind immer noch funktionsfähige Betazellen sind in der Bauchspeicheldrüse zu finden. Eine geringe Eigenproduktion von Insulin kann immer noch nachweisbar sein. Aufgabe der Wissenschaft ist es, die Abläufe in den Zellen besser zu verstehen, um die Zellen wieder zur Funktionsfähigkeit anzuregen.
  • Auch die Bildung von Betazellen aus Vorläuferzellen für andere Gewebe (zum Beispiel dem Bauchspeicheldrüsengang) wird diskutiert.
  • Die Umwandlung von Alphazellen in Betazellen: Dies wird sich jedoch in der klinischen Praxis schwer umsetzen lassen.

Kurz erklärt:

Nach dem Essen steigt der Glukosespiegel im Blut an und stimuliert die Insulinfreisetzung. Es gibt einen Verstärkermechanismus für die Glukosewirkung: Verschiedene Botenstoffe besetzen Rezeptoren auf der Oberfläche der Betazellen. Diese leiten Signale ins Zellinnere weiter und verbessern die Aufnahme von Glukose in die Betazelle.

Rezeptoren und das Insulingeheimnis

Die Freisetzung von Insulin aus den Betazellen unterliegt einem komplexen Regulationsmechanismus. Derzeit sind noch nicht alle ablaufenden Mechanismen bekannt. Wichtigster Auslöser der Insulinsekretion ist der nach einer Mahlzeit erhöhte Glukosespiegel im Blut. Eine Feinregulation wird zusätzlich durch eine Reihe von Botenstoffen vermittelt. Diese Botenstoffe docken an bestimmte Rezeptoren auf der Oberfläche der Betazellen an. Die Glukose verwendet diese Rezeptoren nicht.

Was passiert hier im Detail?

Eine Antwort lieferten Versuche mit Knockout-Mäusen, bei denen diese Botenstoff-Rezeptoren inaktiviert wurden. Es zeigte sich, dass bei diesen Tieren frühzeitig die Insulinfreisetzung gestört ist und sie einen Diabetes mellitus entwickeln. Wie kommt es dazu? Wenn die Betazelle das Glukosesignal erhält, wird die Insulinsekretion gestartet, und mit dem Insulin werden auch die erwähnten Botenstoffe freigesetzt. Diese docken dann an den Rezeptoren auf der Zelloberfläche an und verbessern dadurch die Aufnahme der Glukose in die Betazelle. Es handelt sich um eine Art Verstärkermechanismus.

Doch was passiert, wenn die Rezeptoren für die Botenstoffe fehlen bzw. die von ihnen in der Zelle gestartete Signalkette unterbrochen ist? Der Verstärkermechanismus wird nicht aktiviert, was zur Folge hat, dass die Glukose die Insulinausschüttung nicht mehr auslösen kann. Deshalb bleibt der Glukosespiegel im Blut erhöht. Wenn es gelänge, diesen Rezeptor-vermittelten Mechanismus gezielt zu nutzen, ließe sich die Insulinausschüttung verbessern.

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Informationen zum Inhalt

Quellen

  • Tritschler, S. et al.: Systematic single-cell analysis provides new insights into heterogeneity and plasticity of the pancreas. In: Mol Metab., 2017, 6(9):974-990. doi: 10.1016/j.molmet.2017.06.021. eCollection 2017 Sep. Review.
  • Bastidas-Ponce, A. et al.: Cellular and molecular mechanisms coordinating pancreas development. In: Development. 2017 Aug 15;144(16):2873-2888. doi: 10.1242/dev.140756.
  • Bastidas-Ponce, A.: Foxa2 and Pdx1 cooperatively regulate postnatal maturation of pancreatic β-cells. In: Mol Metab., 2017, 6(6):524-534. doi: 10.1016/j.molmet.2017.03.007. eCollection 2017 Jun.
  • Lickert, H., Kaestner, K.H.: Islet biology. In: Mol Metab., 2017, 6(9):vi. doi: 10.1016/j.molmet.2017.06.005. eCollection 2017 Sep 
  • Kleinert, M. et al.: Animal models of obesity and diabetes mellitus. In: Nat Rev Endocrinol., 2018, 14(3):140-162. doi: 10.1038/nrendo.2017.161.
  • Wang, X. et al: Genome-wide analysis of PDX1 target genes in human pancreatic progenitors. In: Mol Metab., 2018, 9:57-68. doi: 10.1016/j.molmet.2018.01.011.
  • Wang, X. et al.: Generation of a human induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient with family history of diabetes carrying a C18R mutation in the PDX1 gene. In: Stem Cell Res., 2016, 17(2):292-295. doi: 10.1016/j.scr.2016.08.005.
  • Wang, X. et al: Generation of a human induced pluripotent stem cell (iPSC) line from a patient carrying a P33T mutation in the PDX1 gene. In: Stem Cell Res., 2016, 17(2):273-276. doi: 10.1016/j.scr.2016.08.004. Epub 2016 Aug 5.
  • Roscioni, S.S. et al.: Impact of islet architecture on β-cell heterogeneity, plasticity and function. In: Nat Rev Endocrinol., 2016, 12(12):695-709. doi: 10.1038/nrendo.2016.147. Epub 2016 Sep 2.
  • Migliorini, A. et al.: Targeting insulin-producing beta cells for regenerative therapy. In: Diabetologia. 2016 Sep;59(9):1838-42. doi: 10.1007/s00125-016-3949-9.
  • Bader, E. et al: Identification of proliferative and mature β-cells in the islets of Langerhans. In: Nature. 2016 Jul 21;535(7612):430-4. Epub 2016 Jul 11.
  • Willmann S.J. et al.: The global gene expression profile of the secondary transition during pancreatic development. In: Mech Dev. 2016 Feb;139:51-64. doi: 10.1016/j.mod.2015.11.004. 

Wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. Heiko Lickert

Letzte Aktualisierung

13. Dezember 2018

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