Perspektiven regenerativer Diabetesforschung

Es gibt bereits eine Reihe von vielversprechenden Forschungsansätzen in der regenerativen Diabetesforschung, die allesamt darauf abzielen, die Betazellmasse und -funktion zu erhalten bzw. zerstörte Betazellen zu erneuern. Wenn es gelänge, beim Menschen Vorläuferzellen und andere Zellen der Bauchspeicheldrüse in Insulin-produzierende Betazellen umzuwandeln, ließe sich die Insulinausschüttung normalisieren und damit Diabetes ursächlich behandeln. Ein Fernziel wäre auch, den Ausbruch von Typ-1-Diabetes sogar zu verhindern – dann, wenn es gelänge, die Zerstörung von Betazellen bei genetisch vorbelasteten Menschen von vornherein zu unterbinden.

Kurz erklärt:

Die Regeneration der Betazellen steht im Mittelpunkt zahlreicher Aktivitäten in der Diabetesforschung. Ziel ist, die Erkrankung frühzeitig zu stoppen und gefährliche Folgeerkrankungen zu verhindern.

Noch ist zu wenig über die molekularen Mechanismen bekannt, welche den Erhalt, die Erneuerung und Differenzierung der insulinproduzierenden Betazellen in der Bauchspeicheldrüse regulieren beziehungsweise kontrollieren.

Allein in Deutschland gibt es aber mehrere Forschungszentren, die sich intensiv mit regenerativen Forschungsansätzen bei Diabetes beschäftigen. Gefördert werden diese Forschungsprojekte unter anderem vom Deutschen Zentrum für Diabetesforschung (DZD).

 

Wie erneuern sich Betazellen?

Noch weiß man nicht im Detail, wie sich die Betazellmasse überhaupt reguliert, ob durch Umwandlung aus anderen Zellen, durch Neubildung oder durch Zellteilung aus dem Bestand, und welchen Stellenwert die verschiedenen Prozesse haben. Wissenschaftler mutmaßen aber, dass je nach Erkrankung verschiedene Regenerationsmechanismen, möglicherweise auch nebeneinander, ablaufen.

So gelang es zum Beispiel bereits nachzuweisen, dass sich neue Betazellen aus den außerhalb der Inseln gelegenen Bauchspeicheldrüsengangzellen oder Drüsenzellen bilden. Versteht man erst die genauen Faktoren für diese Umwandlung, lassen sich daraus neue Behandlungsmethoden entwickeln.  

Aus Alpha wird Beta

Wenn die Betazellfunktion verloren geht und das schwindende Insulin die Glukagonausschüttung der Alphazellen nicht mehr hemmt, steigt der Gehalt des Hormons Glukagon (= Hyperglukagonämie) und der Blutzuckerspiegel erhöht sich mit fortschreitendem Krankheitsverlauf. Interessanterweise konnten Wissenschaftler im Modellsystem nachweisen, dass auch aus den Alphazellen der Bauchspeicheldrüse Betazellen entstehen können. Verschiedene Forschergruppen arbeiten jetzt daran, die geeigneten molekularen und genetischen Mechanismen zu identifizieren, um diesen Umwandlungsvorgang aktiv zu steuern. 

Die verschiedenen Zelltypen regulieren sich gegenseitig. Daher verfolgen Wissenschaftler den Ansatz, aus Stammzellen Gruppierungen von Alpha- Beta- und anderen Zellen herzustellen und diese Zellgemeinschaft zu transplantieren. Die gegenseitige Regulation der Gegenspieler schränkt die Gefahr einer Unterzuckerung oder Hyperinsulinämie ein.

Wie lässt sich ein Rückbau der Betazellen aufhalten?

Wissenschaftler gehen derzeit auch der Hypothese nach, dass Betazellen, wenn sie  etwa im frühen Stadium eines Typ-2-Diabetes  unter Entzündungsstress geraten, sich rückbilden können. Diese sogenannten dedifferenzierten, Vorläuferzell-ähnlichen Zellen könnten sich vor dem Entzündungsstress schützen und die Grundlage für eine Neudifferenzierung zu Betazellen bilden. Sicherlich ist jedoch die Glukose-abhängige Insulinsekretion in diesen dedifferenzierten Betazellen gestört.

Ein möglicher Ansatz der Betazellregeneration ist demnach, solche dedifferenzierten Betazellen wieder in reife und funktionelle Betazellen zu differenzieren. Im Tiermodell konnte auch schon gezeigt werden, dass dies durch Insulintherapie und Senkung des Blutzuckerspiegel möglich ist.

Ein weiterer Beweis, dass sich Betazellen wieder regenerieren können, findet sich in der Adipositas-Chirurgie: Bei stark übergewichtigen, insulinpflichtigen Patienten stellte sich schon kurz nach der operativen Magenverkleinerung eine Regeneration der Betazellen ein, die Patienten konnten auf die Insulingabe verzichten - und das bereits, bevor sie ihr Gewicht reduzierten. Erkenntnisse über die körpereigenen Mechanismen der Betazellregeneration nach der Magenverkleinerung könnten zukünftige Therapieansätze bieten.

Insgesamt weiß man jedoch noch zu wenig über die Wandlungsfähigkeit der Zellen in der Bauchspeicheldrüse, und setzt große Hoffnungen darauf, dass in diesem Forschungszweig vielfältige Möglichkeiten für eine künftige therapeutische Anwendung stecken.

Die Anordnung der Inselzellen steuern

Die polare Ausrichtung der Betazellen zu den Blutgefäßen und die dreidimensionale Architektur der Langerhans´schen Inseln spielt eine wichtige Rolle für die Aufrechterhaltung ihrer Funktion. Demnach gehen Wissenschaftler in neueren Untersuchungen der Frage nach, welche Faktoren diese Ausrichtung im Detail beeinflussen. Von zentraler Bedeutung sind nach derzeitigem Stand des Wissens unter anderem Moleküle, die die Zellpolarität und Gewebspolarität steuern.

Hormone als Regler für die Betazellmasse

GLP-1 und andere Hormone steuern die Ausschüttung von Insulin durch Betazellen, das weiß man seit längerem. Sie greifen aber auch in den Mechanismus des Absterbens von Betazellen ein. Klinische Studien mit hormonähnlichen Molekülen deuten darauf hin, dass sich hier ein vielversprechender Therapieansatz zu Erhaltung und Neuwachstum der Betazellmasse eröffnet.

Zilien: kleine Zellfortsätze mit großer Wirkung

Zilien sind kleine Fortsätze an der Zellwand und finden sich auch auf den Insulin-produzierenden Betazellen. Sie sind Startpunkt einiger Signalkaskaden, d.h. sie übertragen die Wirkung von Stimulantien und Botenstoffen auf die Zelle. An den Betazellen sind sie damit Teil der Signalkette, die die Zelle dazu bringt, Insulin auszuschütten.

Aber Zilien sind auch über die Betazelle hinaus daran beteiligt, den Blutzucker zu regulieren: Muskelzellen, die etwa 80 Prozent des Zuckers aus dem Blut aufnehmen, besitzen ebenfalls solche Zilien. Die nötigen zellulären Komponenten für die Zuckeraufnahme scheinen an den Zilien lokalisiert zu sein. Wissenschaftler gehen davon aus, dass bei Typ-2-Diabetes sowohl die Zilien der Betazellen, als auch die Zilien der Muskelzellen gestört sind.

Außerdem scheinen die Zilien auch den Gesamtstoffwechsel der Zellen zu beeinflussen. Wissenschaftler erforschen derzeit den Zusammenhang der ziliären Funktion mit den Mitochondrien, den sogenannten Kraftwerken der Zellen. Die mitochondriale Energieproduktion ist essentiell für sämtliche Zellfunktionen.

Altersbedingten Betazellverlust stoppen

Forschern der Stanford University School of Medicine ist es gelungen, einen molekularen Schlüsselsignalweg zu finden, der dafür verantwortlich ist, dass das Betazellwachstum mit zunehmendem Alter nachlässt. Die Wissenschaftler hoffen, diesen Signalweg im Menschen eines Tages so steuern zu können, dass die Betazellfunktion trotz des Alterungsprozesses erhalten bleibt.

Eine wichtige Rolle spielt dabei der Wachstumsfaktor PDGF, dessen Bildung sowohl bei Mäusen als auch beim Menschen im Laufe der Zeit abnimmt. Wird der PDGF-Rezeptor-Signalweg künstlich aktiviert, dann nimmt die Zahl der Betazellen in der Bauchspeicheldrüse zu, ohne dass es zu einer Unterzuckerung kommt.

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Informationen zum Inhalt

Quellen

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Wissenschaftliche Beratung: Prof. Dr. Heiko Lickert

Letzte Aktualisierung

13. Dezember 2018

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