Diabetesforschung: Prävention und Impfung

Für die Prävention von Typ-1-Diabetes ist entscheidend, Therapieformen zu etablieren, die sich an der individuellen Krankheitsentwicklung orientieren.

Dazu gibt es drei denkbare Strategien:

  • die Betazell-Masse vor Zerstörung schützen,
  • Inselautoimmunität verhindern bzw. kontrollieren und
  • die Beta-Zell-Regeneration fördern.

Das gegenwärtige Spektrum an präventiven Behandlungsstrategien ist vielfältig und umfasst neben vorwiegend immuntherapeutischen Ansätzen auch entzündungshemmende Therapien sowie die gezielte Beeinflussung von Umweltfaktoren. Immuntherapien sollen körpereigene regulative Immunantworten stärken und zerstörerische Immunantworten unterdrücken. Ziel ist es, eine Immuntoleranz gegenüber Bestandteilen (Antigenen) der Beta-Zellen wiederherzustellen. Dazu gibt es derzeit zwei alternative Therapieansätze die Antigen-unspezifische Immunsuppression und die Antigen-spezifische Immunmodulation (Impfung).
 

GUT ZU WISSEN

Die Prävention von Typ-1-Diabetes sollte möglichst früh beginnen, das erhöht die Erfolgsaussichten.

Wann sollte Prävention beginnen?

Prinzipiell ist Prävention zu jedem Zeitpunkt in der Krankheitsentwicklung des Typ-1-Diabetes vorstellbar. Es gibt auch schon sehr gute Screening-Marker, mit deren Hilfe sich die jeweils am besten geeigneten Studienteilnehmer finden lassen:

  • Primärprävention: für Autoantikörper-negative Kinder, um zu verhindern, dass eine Autoimmunreaktion entsteht;
  • Sekundärprävention fürAutoantikörper-positive Personen, um zu verhindern, dass sich eine Autoimmunreaktion hin zur klinischen Erkrankung weiterentwickelt;
  • Tertiärprävention für Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes, um die Restfunktion der Betazellen zu erhalten.


Generell verschlechtern sich jedoch die Chancen für eine erfolgreiche Prävention mit fortschreitendem Stadium in der Krankheitsentwicklung. Es ist deshalb wichtig, mit der Prävention möglichst früh zu beginnen und durch optimierte Behandlungsprotokolle so effektiv wie möglich zu gestalten.
 

Welchen Einfluss haben Umweltfaktoren?

Bisher existieren nur wenig gesicherte Daten, die einen Zusammenhang zwischen Inselautoimmunität und spezifischen Umweltfaktoren belegen. Es ist anzunehmen, dass in Abhängigkeit von der individuellen genetischen Vorbelastung verschiedene Faktoren zu bestimmten Zeitpunkten für die Krankheitsentwicklung eine Rolle spielen.

Die TEDDY-Studie hat zum Ziel, Umweltfaktoren wie etwa Keime, Nahrung oder psychosoziale Faktoren zu finden, die Inselautoimmunität auslösen, fördern oder vor der Entwicklung eines Typ-1-Diabetes schützen können. Dazu wurden von den teilnehmenden Zentren in den USA, Deutschland, Schweden und Finnland über 8000 Kinder mit genetischem Risiko für Typ-1-Diabetes in den ersten drei Lebensmonaten rekrutiert, die nun bis zum Alter von 15 Jahren untersucht werden sollen. TEDDY wird maßgeblich zum besseren Verständnis der Pathogenese des Typ-1-Diabetes beitragen und Hinweise auf neue therapeutische Möglichkeiten zur Prävention bzw. Reversion der Erkrankung geben.


Glutenhaltige Babynahrung
Die BABYDIÄT-Studie brachte keinen Nachweis dafür, dass eine verzögerte Einführung von Gluten in der frühkindlichen Ernährung (im Alter von 6 bzw. 12 Monaten) vor Inselautoimmunität und Diabetes bei Kindern mit genetischem/familiärem Risiko für Typ-1-Diabetes schützt. Aktuelle Ergebnisse weisen jedoch darauf hin, dass eine frühe Einführung fester Nahrung bei genetisch vorbelasteten Kindern mit einem erhöhten Risiko für die Entwicklung von Inselautoimmunität einhergeht. Die Gabe von Säuglingsmilch hatte dagegen keinen Einfluss auf die Bildung von Autoantikörpern. Auch die Einnahme von Antibiotika war nicht mit erhöhtem Risiko für Inselautoimmunität verbunden.
Die TRIGR-Studie testet gegenwärtig, ob Kuhmilchprotein-freie Babynahrung im ersten Lebensjahr vor der Entstehung des Typ-1-Diabetes schützt.
 

Antigen-unspezifische Immunsuppression

Es ist bekannt, dass Immunsuppressiva zur Unterdrückung der Immunantwort die Beta-Zellen vor autoimmuner Zerstörung effektiv schützen können. Eine Langzeittherapie zur Vorbeugung gegen Typ-1-Diabetes ist jedoch aufgrund der oft erheblichen Toxizität immunsuppressiver Medikamente nicht zu rechtfertigen. Gegenwärtig werden deshalb neue, vergleichsweise weniger toxische Behandlungsformen getestet. Der Trend geht in Richtung kurzzeitiger systemischer Immunsuppression, um aktivierte, zerstörerische Immunzellen zu eliminieren bzw. für einen bestimmten Zeitraum in ihrer Aktivität zu hemmen. So hofft man, die immunologische Balance in Richtung regulative Immunantworten zu verschieben.
 

Erfolgversprechende Behandlung mit Antikörpern

Bei Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes prüft man eine Behandlung mit monoklonalen Antikörpern zur Tertiärprävention. Durch Verwendung humanisierter (z.B. Daclizumab, anti-CD25) bzw. chimärer (z.B. Rituximab, anti-CD20) Antikörper konnte die Sicherheit dieser Therapie deutlich erhöht werden. Die Antikörper sind gegen Oberflächenmoleküle auf T-Lymphozyten (CD3, CD25) und B-Lymphozyten (CD20) gerichtet und verhindern deren Aktivierung bzw. eliminieren sie.

Die bisher erfolgreichste Prävention erzielte die Behandlung mit anti-CD3-Antikörpern. Nach Infusion des Antikörpers an sechs aufeinander folgenden Tagen in einer relativ hohen Dosierung blieb die Beta-Zell-Restfunktion bei Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes über einen Zeitraum von 18 Monaten erhalten. Danach nahm die Betazell-Restfunktion über einen Zeitraum von 48 Monaten verzögert ab im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten. Die Behandlung mit anti-CD3-Antikörpern in niedriger Dosierung brachte jedoch keinen Präventionserfolg.

Ebenfalls viel versprechende Befunde lieferte eine andere klinische Studie: Es wurde geprüft, ob eine Therapie mit Rituximab (anti-CD20-Antikörper) bei Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes die vollständige Zerstörung der Beta-Zellen und damit den Verlust der Insulin-Restsekretion verhindern kann. Bei Rituximab-behandelten Patienten verzögerte sich im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten über einen Zeitraum von 12 Monaten das Absinken der mittleren C-Peptid-Spiegel deutlich.

Auch die Behandlung mit Abatacept über einen Zeitraum von 24 Monaten verlangsamte die Abnahme der Beta-Zell-Restfunktion bei Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes

Keinen Präventionserfolg konnte dagegen eine kombinierte Behandlung mit anti-CD25-Antikörpern und Mycophenolat-Mofetil erzielen. Die AIDA-Studie prüft, ob bei neu manifestierten Patienten mit Typ-1-Diabetes die Behandlung mit dem entzündungshemmenden anti-IL1-Rezeptor-Antagonist Anakinra eine schützende Wirkung zeigt. Für Anakinra wurde bereits gezeigt, dass es die glykämische Stoffwechsellage sowie die Betazell-Funktion bei Patienten mit Typ-2-Diabetes verbessert.
 

Antigen-spezifische Immunmodulation (Impfung)

Eine alternative Behandlungsoption zur antigen-unspezifischen Immunsuppression bildet die Antigen-spezifische Immunintervention. Ziel ist es, die Immuntoleranz gegenüber körpereigenen Antigenen wiederherzustellen. Der Vorteil dieser Behandlung liegt darin, dass sie einerseits sehr selektiv, andererseits nur schwach toxisch wirkt. Durch Gabe von Antigen („Impfung“) können Antigen-spezifische regulative T-Zellen angeregt werden, andere, zerstörerische T-Zellen zu unterdrücken bzw. zu kontrollieren. Diese hoch-selektive Form der Suppression ist nur gegen Immunzellen gerichtet, die in den lokalen Autoimmunprozess involviert sind. Dadurch bleibt die Immunabwehr gegen Infektionserreger unbeeinflusst und die toxischen Nebenwirkungen einer konventionellen, nicht-spezifischen Immunsuppression werden vermieden.

Bisherige Ergebnisse aus Impfstudien zur Prävention des Typ-1-Diabetes erbrachten zum Teil ermutigende, aber auch gegensätzliche Befunde. Einige Studienergebnisse weisen darauf hin, dass sich die Immuntoleranz möglicherweise dann besonders effektiv erzeugen lässt, wenn die Antigene über die Schleimhaut (z.B. Nase, Darm) resorbiert und zuerst mit dem dortigen lokalen Immunsystem in Kontakt kommen. Aus den bisherigen Daten lässt sich jedoch noch nicht mit Sicherheit sagen, welche Anwendungsform und Dosierung für Antigen-spezifische Therapien am besten geeignet ist.

Viel versprechende Ergebnisse gibt es bei Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes nach Impfung mit Glutamat-Decarboxylase oder mit einem Peptid des Hitzeschockproteins HSP-60.

Das Enzym Glutamat Decarboxylase (GAD) ist ein dominantes Autoantigen in der Pathogenese des Typ-1-Diabetes. In einer Phase II Studie erhielten 70 Kinder im Alter von 10-18 Jahren mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes zwei subkutane Injektionen von jeweils 20 µg GAD im Abstand von vier Wochen. Das Ergebnis: die Abnahme der Beta-Zell-Restfunktion verzögerte sich über einen Zeitraum von 30 Monaten. Dieser schützende Effekt war bei den Kindern am stärksten ausgeprägt, die erst weniger als sechs Monate an Diabetes erkrankt waren. Drei Monate nach der ersten Injektion beobachteten die Wissenschaftler zudem bei GAD-Alum-behandelten Patienten einen erhöhten Anteil an regulativen T-Zellen. Eine weitere Phase III-Studie an 320 Patienten mit neu manifestiertem Typ-1-Diabetes im Alter von 10-20 Jahren erbrachte 18 Monate nach Beginn der Behandlung jedoch keinen Unterschied in der Beta-Zell-Restfunktion im Vergleich zu Placebo-behandelten Patienten.
 

Insulin-Impfung

Insulin ist ein wichtiges Autoantigen in der Krankheitsentwicklung des Typ-1-Diabetes und insbesondere ein primäres Ziel im Autoimmunprozess bei Kindern mit HLA-genetischer Vorbelastung.

Die bisher größte Präventionsstudie, der Diabetes Prevention Trial - Type 1 (DPT-1), untersuchte, ob sich bei Autoantikörper-positiven Verwandten von Patienten mit Typ-1-Diabetes die Entwicklung des Diabetes durch die Gabe von injiziertem oder oralem Insulin verhindern bzw. verzögern lässt. Die Studie fand keinen Unterschied im Auftreten von Diabetes bei Verwandten, die mit Insulin- bzw. Placebo-Injektionen behandelt wurden, jedoch Hinweise auf einen möglichen schützenden Effekt von oralem Insulin bei einer Gruppe von Verwandten (mehrheitlich Kindern) mit hohen Insulin-Autoantikörper-Spiegeln. Diese Ergebnisse bildeten die Grundlage für eine gegenwärtig in den USA und Kanada laufende Studie (TrialNet Oral Insulin Study), die den möglichen Nutzen von oralem Insulin bei Insulin-Autoantikörper-positiven Verwandten erneut prüft.
 

Insulin als Nasenspray?

Die bisher größte klinische Präventionsstudie mit Insulin-Nasenspray war die finnische DIPP-Studie. DIPP untersuchte bei über 200 nicht-diabetischen, Autoantikörper-positiven Kindern mit HLA-genetischem Risiko, ob sich durch eine tägliche Insulin-Gabe als Nasenspray die Erkrankungsrate senken lässt. Die Behandlungsdauer betrug bis zu zehn Jahre. Die Behandlung war sicher, ein schützender Effekt konnte jedoch nicht festgestellt werden.

Die australische INIT-1 Studie untersuchte ebenfalls bei nicht-diabetischen Personen mit einem hohen Risiko für Typ-1-Diabetes und bereits bestehender Inselautoimmunität die Sicherheit von Insulin als Nasenspray und dessen Effizienz, eine Immunantwort gegen Insulin zu induzieren. Die Teilnehmer an dieser Studie wurden zehn Tage lang täglich und danach einmal pro Woche über einen Zeitraum von sechs Monaten mit Insulin-Nasenspray behandelt. Die Studie identifizierte eine sichere Dosierung für nasales Insulin, die einen immunologischen Effekt hervorrief: Die Autoantikörperantwort stieg an und die T-Zell-Reaktivität gegen Insulin nahm ab. Gegenwärtig läuft in Australien und Deutschland eine Nachfolgestudie (INIT-2), in der Insulin-Nasenspray zur Vorbeugung gegen Typ-1-Diabetes bei Autoantikörper-positiven Verwandten von Patienten mit Typ-1-Diabetes geprüft wird.
 

Insulin oral verabreicht

In der Pre-POINT-Studie wird bei Kindern mit sehr hohem Diabetesrisiko im Alter von zwei bis sieben Jahren verschiedene Dosierungen von oralem Insulin geprüft, um eine schützende Immunantwort hervorzurufen. Die Behandlung mit oralem Insulin erfolgt bereits vor dem Auftreten der ersten Zeichen von Inselautoimmunität (bei Autoantikörper-negativen Kindern). Die Teilnehmer der Pre-POINT Studie werden anhand ihrer familiären Vorbelastung und ihrem HLA-Genotyp rekrutiert und weisen ein Risiko von mindestens 50 Prozent auf, noch in der Kindheit eine progressive Inselautoimmunität zu entwickeln und in der Folge an Typ-1-Diabetes zu erkranken. Kinder aus Deutschland, Österreich, Großbritannien und den USA können an der Studie teilnehmen. Ziel von Pre-POINT ist, eine sichere und für das Immunsystem bioverfügbare Insulin-Dosis zu identifizieren, die danach in einer Phase II/III-Studie (Diabetes POINT-Studie) auf ihre Effizienz hinsichtlich der Prävention von Typ-1-Diabetes geprüft werden soll.
 

Impfung mit einer Variante von Insulin verhindert Typ-1-Diabetes

Forscher an der Harvard Universität in Boston/USA haben ein Verfahren entwickelt, das die Wirksamkeit einer Insulin-Impfung verbessern könnte. Dabei haben sie das natürliche Insulin derart verändert, dass diese Insulin-Variante dem Immunsystem deutlich effizienter präsentiert werden konnte. Wurde jungen Mäusen diese Insulin-Variante in niedriger Dosierung gegeben, so verhinderte dies die Entwicklung von Typ-1-Diabetes vollständig, indem die Menge Insulin-spezifischer regulatorischer T-Zellen deutlich anstieg und diese die Zerstörung der Beta-Zellen verhinderten. Nun sollen weitere Untersuchungen am Helmholtz Zentrum München zeigen, ob diese Art der Impfung beim Menschen ähnlich erfolgreich sein könnte. Hierzu wollen die Forscher zahlreiche solcher Insulin-Varianten finden und ihre Wirksamkeit untersuchen.
 

Transplantation von Zellen

Durch die Transplantation von Spender-Inselzellen verbessert sich die Blutzuckereinstellung bei Patienten mit Typ-1-Diabetes. Einige Patienten benötigen nach Transplantation sogar vorübergehend gar keine Insulintherapie. Es gibt aber auch bisher ungelöste Probleme: Im Anschluss an die Transplantation ist eine dauerhafte Immunsuppression notwendig, um eine Abstoßungsreaktion zu unterbinden. Dies birgt gesundheitliche Risiken. Zudem kann erneut Autoimmunität auch gegen die Spender-Inselzellen auftreten. Insbesondere stellt aber der Mangel an ausreichend Spendermaterial eine Einschränkung dar.

Die Transplantation von Insulin-produzierenden Zellen aus (im besten Fall eigenen) Stammzellen könnte eine zukünftige Alternative bieten. Ebenso ist eine Behandlung mit Inselantigen-spezifischen regulativen T-Zellen bzw. anderen Immunzellen vorstellbar, um Autoimmunität zu kontrollieren und Immuntoleranz gegen die Beta-Zellen zu erreichen. Die Effektivität dieser zellbasierten Therapieformen konnte im Tiermodell bereits gezeigt werden.
 

Schließen
Informationen zum Inhalt

Quellen:

  • Hummel, S. et al.: Primary dietary intervention study to reduce the risk of islet autoimmunity in children at increased risk for type 1 diabetes: the BABYDIET study. In: Diabetes Care, 2011, 34(6): 1301-5. Epub 2011 Apr 22
  • TRIGR Study Group et al.: The Trial to Reduce IDDM in the Genetically at Risk (TRIGR) study: recruitment, intervention and follow-up. In: Diabetologia, 2011, 54(3): 627-33. Epub 2010 Dec 12
  • Pflüger, M. et al.: Early infant diet in children at high risk for type 1 diabetes. In: Horm Metab Res, 2010, 42(2): 143-8. Epub 2009 Nov 9
  • Näntö-Salonen, K. et al.: Nasal insulin to prevent type 1 diabetes in children with HLA genotypes and autoantibodies conferring increased risk of disease: a double-blind, randomised controlled trial. In: Lancet, 2008, 372(9651): 1746-55. Epub 2008 Sep 22
  • Diabetes Prevention Trial - Type 1 Diabetes Study Group. Effects of insulin in relatives of patients with type 1 diabetes mellitus. In: N Engl J Med, 2002, 346(22): 1685-91
  • Ludvigsson, J. et al.: GAD65 antigen therapy in recently diagnosed type 1 diabetes mellitus. In: N Engl J Med, 2012, 366(5): 433-42

Weitere Quellen auf Anfrage

Letzte Aktualisierung:

12. Juli 2012

Nach oben

zum Seitenanfang
Druckversion