Genforschung zu Diabetes

GUT ZU WISSEN

Genveränderungen, die Diabetes  begünstigen, können von den Eltern vererbt werden oder im Laufe des Lebens spontan entstehen.

Die Entstehung von Diabetes ist ein komplexer Prozess. Sowohl Typ-1- als auch Typ-2-Diabetes sind polygenetische Erkrankungen: Verantwortlich für die Krankheitsentstehung ist ein Zusammenspiel von Lebensstil- und Umweltfaktoren sowie von Genen, in denen die Baupläne der einzelnen Mitspieler im Zuckerstoffwechsel festgelegt sind. Dabei sind viele Gene bzw. Genvarianten beteiligt.

Übergeordnetes Ziel der Genforschung zu Diabetes ist es, die Ursachen und Entstehungsmuster der Erkrankung aufzuklären. Insbesondere suchen die Wissenschaftler nach neuen Genen als Biomarker, die eine individuelle Risikovorhersage ermöglichen und die Diagnose verbessern.

Instrumente der Genforschung zu Diabetes

Wissenschaftler bedienen sich verschiedener Ansätze, um den Einfluss von Genen auf die Entstehung von Diabetes zu untersuchen: Sie schließen von krankhaft veränderten Körperfunktionen auf die dafür verantwortlichen Kandidatengene. Sie fahnden bei großen Bevölkerungsgruppen nach Genveränderungen, die sich zwischen Diabetikern und Gesunden unterscheiden. Zudem suchen die Forscher in speziellen Mausmodellen nach veränderten Genen und ziehen daraus Schlüsse für das menschliche Genom.

 

Kandidatengene finden
Beim ersten Ansatz sucht man bei einzelnen Patienten über deren krankhaft veränderte Körperfunktionen die zugrundeliegenden Störungen bestimmter Stoffwechselwege und die dafür verantwortlichen Kandidatengene. Als Kandidatengene bezeichnet man generell Gene, die möglicherweise mit dem Auftreten von genetisch beeinflussten Krankheiten verknüpft sind. Zumeist gehen verdächtige Genvarianten mit mehreren Auffälligkeiten einher, zum Beispiel einer verringerten Nierenschwelle für Glukose und einer dadurch vermehrten Zuckerausscheidung über den Harn oder auffallend niedrigen Triglyzeridwerten. Über den Ansatz, die Stoffwechselwege genau zu erforschen, die zum Beispiel hinter der vermehrten Zuckerausscheidung stecken, können Forscher schließlich auf etwaige ursächliche Genveränderungen stoßen. Auf diese Weise  wurden in den letzten Jahren eine Vielzahl verschiedener  "Diabetesgene" identifiziert.

Untersuchung der DNA
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Eine wichtige Technik, um krankheitsrelevante Gene gezielt zu identifizieren, ist die Exom-Sequenzierung. Als Exom wird gesamte Erbinformation bezeichnet, die den genetischen Bauplan für alle Proteine des menschlichen Organismus enthält. Diese codierenden Bereiche machen nur ein bis zwei Prozent des menschlichen Genoms aus und umfassen etwa 23.000 Gene mit circa 50 Millionen Basenpaaren. Bei der Exom-Sequenzierung werden nur diese DNA-Segmente analysiert Im Vergleich zu einer Sequenzierung des gesamten Genoms reduziert das den Aufwand enorm. Ein weiterer Vorteil besteht darin, dass sich mit der Exom-Sequenzierung eine Vielzahl von Genen gleichzeitig untersuchen lässt. Diese relativ neue Methode, die sich in der Genforschung immer mehr durchsetzt, geht deshalb schnell und kostet auch nicht mehr allzu viel.

 

Allerdings ist die Analyse der gewonnenen Daten nicht einfach. Denn in der Sequenz von vielen Genen gibt es Varianten, die sich von Mensch zu Mensch unterscheiden. Und nur ein Teil dieser Veränderungen (Mutationen) führt auch zu einer Veränderung im kodierten Protein. Um Aufschluss über die genetischen Hintergründe des Diabetes zu bekommen, müssen die Genvarianten herausgefischt werden, die spezifisch für den untersuchten Patienten und damit für seine Krankheit sind.

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Mit Hilfe von genomweiten Assoziationsstudien konnten allein beim Typ-2-Diabetes über 80 Genorte identifiziert werden, die einen Einfluss auf das Erkrankungsrisiko haben. Die exakte Rolle dieser Genverändungen muss noch eingehender erforscht werden.

Genomweite Suche in großen Bevölkerungsgruppen

Eine zweite Methode, um bestimmte Genregionen mit der Entstehung eines Diabetes in Verbindung zu bringen, sind genomweite Assoziationsstudien. Sie untersuchen an einer Vielzahl von Diabetikern, an welchen Stellen sich deren Erbsubstanz von der gesunder Personen unterscheidet bzw. ob eine spezifische Stelle im Genom bei Diabetikern öfter vorkommt als bei Gesunden. Ist das der Fall, spielen diese Stellen möglicherweise eine Rolle bei der Krankheitsentstehung.

Variiert nur ein einzelnes Basenpaar, so spricht man von Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs). Nicht alle dieser erblichen und vererbbaren SNPs sind gleich häufig in der Bevölkerung verteilt – neben häufigen gibt es auch selten auftretende Variationen. Diese Varianten sind zumeist selbst keine Krankheitsverursacher, werden aber als Marker für diese verwendet. Sie sagen also nur aus, ob manche Menschen anfälliger für Diabetes sind. Sowohl beim Typ-1- als auch beim Typ-2-Diabetes wurden inzwischen zahlreiche SNPs gefunden, die mit einem erhöhten Erkrankungsrisiko in Verbindung stehen.

Beispiel: Genvariante verändert Insulinsekretion
Einige der bislang identifizierten „Diabetesgene“ verändern das Sekretionsverhalten der Bauchspeicheldrüse. Ein Beispiel hierfür ist ein Gen, das unter anderem für die Messung des Blutzuckerspiegels in der Betazelle verantwortlich ist. Liegen bestimmte Varianten von diesem Gen vor, wird der Blutzuckerspiegel falsch gemessen und in der Folge nicht die notwendige Insulinmenge freigesetzt. Derartige Veränderungen im Glukosesensor-Gen könnten für 2,5 bis 6 Prozent aller Fälle von Schwangerschaftsdiabetes verantwortlich sein. Für die Entstehung des MODY-Diabetes ist sind Mutationen in diesem sogenannten Glukokinase-Gen sogar hauptverantwortlich. Auch die anderen Formen des Maturity Onset Diabetes of the Young (MODY), übersetzt „Erwachsenendiabetes, der schon bei Kindern und Jugendlichen auftritt“, beruhen auf Veränderungen in bestimmten Genen, die an der Steuerung des Blutzuckerstoffwechsels beteiligt sind.

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Das wohl bekannteste und wichtigste Tiermodell bei der Erforschung des Typ-1-Diabetes sind NOD-Mäuse. Ob bei den Risikogenen, der Autoimmunreaktion oder dem Krankheitsverlauf -  zwischen diesen Tieren und menschlichen Patienten besteht große Ähnlichkeit. Da der Typ-2-Diabetes einen anderen Hintergrund hat, verwenden Wissenschaftler hier andere Mausmodelle wie die übergewichtige NZO-Maus.

Mausmodelle

Zur Erforschung des Diabetes setzen Wissenschaftler auch spezielle Mausmodelle ein. Die Stoffwechselvorgänge in der Maus sind trotz des beträchtlichen Größenunterschieds denen des Menschen verblüffend ähnlich. Am Helmholtz Zentrum München gibt es mit der Deutschen Mausklinik (German Mouse Clinic) eine Einrichtung, in der zuckerkranke Mäuse systematisch in unterschiedlichen Stationen – ähnlich denen eines Krankenhauses – untersucht werden. So lassen sich möglichst viele Merkmale der Maus erfassen, das heißt Phänotypen festlegen. Gleichzeitig überprüfen die Forscher auch die Gene der Mäuse. So gelingt es, einen Zusammenhang zwischen einem gestörten Zuckerstoffwechsel und bestimmten Genmutationen herzustellen. Durch einen Vergleich der gefundenen Genregionen mit dem menschlichen Genom hoffen die Wissenschaftler, bislang noch unbekannte menschliche Diabetesgene zu identifizieren.

Gene, die bei Mensch und Nager gleichsam das Diabetesrisiko beeinflussen, sind besonders geeignet, um einen Einblick in die Mechanismen der Diabetesentstehung zu bekommen. Denn ihre Funktion kann man am Tiermodell unter kontrollierten Bedingungen – den Stationen der Mausklinik – untersuchen und die so gewonnenen Daten dann für den Menschen nutzen. Am Menschen wären solche Untersuchungen sowohl aus praktischen als auch aus ethischen Gründen nicht möglich.

Proteomik

Die Proteomik untersucht systematisch die Gesamtheit aller in einer Zelle, einem Gewebe oder in Körperflüssigkeiten zu einem definierten Zeitpunkt vorliegenden Proteinverbindungen. Sie spiegeln die Reaktionen der Organe oder Gewebe auf verschiedenste Umweltfaktoren wider.

Ziel der Proteomik ist es, Proteine aufzuspüren, die im Zusammenhang mit Diabetes stehen und als Marker für die Prädisposition oder den Verlauf einer Erkrankung dienen könnten. Außerdem soll geklärt werden, wie Diabetes-assoziierte Proteine den Stoffwechsel beeinflussen. Hierbei kommen Methoden der Bioinformatik zum Einsatz.

Beispiel: Prädiabetes durch Proteine vorhersagbar
Interessante Erkenntnisse lieferten die Proteom-Analysen eines Forscherteams vom Helmholtz Zentrum München. In einer der bislang größten Proteomik-Studien zum Typ-2-Diabetes suchten sie in Blutproben von fast 450 Männern und Frauen zwischen 47 und 76 Jahren mit einer speziellen Form der Massenspektroskopie nach bestimmten Proteinen. Dabei konnten die Wissenschaftler nachweisen, dass zwischen vier Proteinen und dem so genannten Prädiabetes – dem Vorstadium der Zuckerkrankheit – Assoziationen bestehen, die bis dato noch nicht bekannt waren. Langfristig sollen die Ergebnisse dazu dienen, einen Test-Kit zur Frühdiagnose von Diabetes zu entwickeln. 

Genforschung zu Typ-1-Diabetes

Typ-1-Diabetes ist eine polygene Erkrankung. Das heißt, über die erbliche Veranlagung entscheidet nicht ein einziges Gen sondern das Zusammenspiel vieler Gene. Wie hoch das genetische Risiko ist, lässt sich anhand der familiären Vorbelastung abschätzen

Insgesamt entwickeln drei bis acht Prozent der erstgradig Verwandten von Diabetespatienten im Laufe ihres Lebens selbst Diabetes. hier variiert das Diabetesrisiko in Abhängigkeit davon, welches Familienmitglied erkrankt ist. Bei Kindern von diabeteskranken Vätern ist es fast doppelt wie bei Kindern von betroffenen Müttern. Sind beide Eltern Typ-1-Diabetiker, so steigt das Risiko auf etwa 25 Prozent. 

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Weniger als zehn Prozent aller Menschen, die ein erhöhtes genetisches Risiko aufweisen, erkranken jemals an Typ-1-Diabetes. Daher scheinen neben den Genen auch Umweltfaktoren eine wesentliche Rolle in der Krankheitsentstehung zu spielen.

Über 50 Gene für Typ-1-Diabetes bekannt
Mehr als 50 verschiedene Genregionen konnten bis heute mit Typ-1-Diabetes in Verbindung gebracht werden. Diese Gene scheinen alle einen Einfluss auf die Immunantwort zu haben. Den weitaus stärksten Effekt auf die Entstehung der krankheitstypischen Inselzell-Autoimmunität haben die HLA-Gene. Das familiär gehäufte Auftreten von Typ-1-Diabetes kann in bis zur Hälfte der Fälle durch das Vorhandensein bestimmter HLA-Genotypen erklärt werden. HLA-Genotypen können sowohl Risiko als auch Schutz vor der Erkrankung vermitteln. In Abhängigkeit von der ethnischen Gruppe haben etwa 15-35 Prozent der Patienten mit Typ-1-Diabetes einen HLA-Risikogenotyp (verglichen mit etwa 1-3 Prozent in der Bevölkerung). Etwa die Hälfte der Kinder, die Typ-1-Diabetes bereits vor dem fünften Lebensjahr entwickeln, weist ebenfalls einen solchen Risikogenotyp auf. Im Gegensatz dazu findet sich der schützende HLA-Genotyp zwar bei 20 Prozent der Bevölkerung, aber nur bei weniger als einem Prozent der Kinder mit Typ-1-Diabetes. 

 

 

IN KÜRZE

Die genetische Veranlagung für Typ-1-Diabetes beruht auf mehreren Genen.

Beispiel: Genetischer Risikomarker für Typ-1-Diabetes gefunden
Kinder mit bestimmten Varianten des Gens IFIH1 (Interferon induced with helicase C domain 1) haben ein mehr als doppelt so hohes Risiko für Typ-1-Diabetes. Dies ergaben Auswertungen der Langzeit-Studie BABYDIAB des Instituts für Diabetesforschung am Helmholtz Zentrum München. Die Wissenschaftler untersuchten darin den Einfluss von Genen auf die Krankheitsentwicklung von 1.650 Kindern, deren Mutter oder Vater an Typ-1-Diabetes erkrankt ist.

Der Mechanismus ist komplex: Das Protein IFIH1 reguliert die angeborene Immunabwehr gegenüber Viren. Man nimmt an, dass eine Virusinfektion das IFIH1 Gen aktiviert und es dadurch zur Ausschüttung des immunstimulierenden Interferon kommt. Dies hemmt zwar die Virusvermehrung, jedoch lockt es auch die zytotoxischen T-Zellen an, die vermutlich Betazellen erkennen und zerstören.

 Somit scheinen Virusinfektionen die Entwicklung von Typ-1-Diabetes zu fördern. Das IFIH1-Gen beeinflusst zwar nicht das Risiko für die Entstehung von Inselautoimmunität und die Bildung von Autoantikörpern. Allerdings beschleunigt die Risiko-Variante des IFIH1-Gens offenbar die Entstehung von Diabetes nach dem Auftreten erster Autoantikörper. 

IN KÜRZE

Virusinfektionen scheinen die Typ-1-Diabetes-Entwicklung zu beschleunigen. 

Genforschung zu Typ-2-Diabetes

Wie große Studien zeigen, ist die zunehmende Unempfindlichkeit der Körperzellen für das blutzuckersenkende Insulin das Merkmal des Typ-2-Diabetes. Allerdings entwickelt nicht jeder Mensch mit einer solchen Insulinresistenz auch einen Diabetes. Als entscheidender Faktor für die endgültige Manifestation der Erkrankung wird die individuelle Reserve der Insulinsekretion vermutet. Wie beim Typ-1-Diabetes spielen auch bei der Entstehung des Typ-2-Diabetes die Gene eine wichtige Rolle. Vererbt wird nicht die Erkrankung selbst, sondern eine Veranlagung (Disposition) zur Erkrankung. Das individuelle Risiko setzt sich aus äußeren Einflüssen wie Übergewicht und Bewegungsmangel und genetischen Faktoren zusammen.

Bis zu 150 Risikogene sind beteiligt
Einen eindeutigen, starken Hinweis auf die genetische Komponente des Typ-2-Diabetes gibt vor allem die Zwillingsforschung: Ist ein eineiiger Zwilling Typ-2-Diabetiker, erkrankt der andere Zwilling mit einer Wahrscheinlichkeit von rund 90 Prozent ebenfalls. Das Erkrankungsrisiko für Geschwister von Typ-2-Patienten beträgt bis zu 60 Prozent. Ist ein Elternteil erkrankt, liegt die Erkrankungswahrscheinlichkeit der Kinder bei bis zu 50 Prozent.

Wie bei vielen anderen chronischen Erkrankungen auch lässt sich die Vererbung des Typ-2-Diabetes nicht an einer einzigen genetischen Veränderung (Mutation) festmachen. Bei Typ-2-Diabetes liegt eine sogenannte polygenetische Vererbung vor. Das heißt, über die Erkrankungsneigung entscheidet das Zusammenwirken verschiedener Erbgutabschnitte. Die Forschung geht davon aus, dass zwischen 50 und 150 Risikogene beteiligt sind.

Vier methodische Forschungsansätze
Aufgrund der Vielzahl der Risikogene, die überdies mit äußeren Faktoren interagieren (Epigenetik), ist die wissenschaftliche Analyse komplex. Prinzipiell existieren vier verschiedene Ansätze: 
Die Kopplungsanalyse untersucht und vergleicht bestimmte genetische Merkmale bei erkrankten und gesunde Mitglieder von Familien mit Typ-2-Diabetikern. Ziel der vergleichenden Genexpressionsanalyse ist es, zu ermitteln, wie stark bestimmte Gene/Mutationen bei Typ-2-Diabetikern und Gesunden vertreten sind und wie aktiv diese sind. Die Kandidatengen-basierte Assoziationsanalyse dient der Lokalisierung von Veränderungen mit bekannter oder vermuteter Bedeutung bei Typ-2-Diabetes. Bei der Genomweiten Assoziationsanalyse werden in vergleichenden Untersuchungen von Patienten und gesunden Vergleichsgruppen mit Hilfe der sogenannten SNP (Single Nucleotide Polymorphism = Einzelnukleotid-Polymorphismen)-Technologie Genvarianten typisiert.

IN KÜRZE

Bei Typ-2-Diabetes wird nicht die Erkrankung selbst vererbt, sondern nur die Disposition. Ob es tatsächlich zur Erkrankung kommt, entscheidet sich im Zusammenspiel mit äußeren Faktoren wie Ernährung und Lebensstil.

Bekannte Risikogene
Insgesamt sind bislang rund über 80 Genorte bekannt, die mit Typ-2-Diabetes in Verbindung gebracht werden konnten. Die Genveränderungen beeinflussen unter anderem die Insulinsekretion, die Körperfettmasse, die Energieaufnahme und den Insulinabbau. Mutationen des TCF7L2-Gens, des TSPAN8/LGR5- und des JAZF1-Gens beeinträchtigen zum Beispiel die Insulinsekretion, während das FTO-Gen mit erhöhter Energieaufnahme und Adipositas (Fettleibigkeit) in Verbindung gebracht wird.

Wie sich die Kombination von Veränderungen im FTO-Gen und im Gen des für die Steuerung des Appetits wichtigen Dopamin-Rezeptors D2 auf die Erkrankungswahrscheinlichkeit auswirken untersuchten Wissenschaftler vom Deutschen Zentrum für Diabetesforschung. Gemeinsam mit Kollegen aus den USA und aus Schweden konnten sie zeigen, dass bei Menschen mit Mutationen in beiden Genen das Risiko, einen Diabetes zu entwickeln, erhöht ist. Diese ungünstige Konstellation aus beiden Genveränderungen kommt bei rund einem Fünftel der Bevölkerung vor.

Die genetische Veranlagung alleine kann nicht verantwortlich sein für die schnelle Ausbreitung der weltweiten Diabetes-Epidemie. Welche weiteren Erklärungen gibt es? Video-Interview mit Prof. Johannes Beckers, Institut für experimentelle Genetik am Helmholtz Zentrum München. 

GUT ZU WISSEN

Wenn es gelingt, Personen mit genetisch bedingt erhöhtem Diabetesrisiko zu identifizieren, wird es möglich, mittels maßgeschneiderter Präventionsmaßnahmen den Ausbruch von Diabetes zu verhindern oder zumindest hinauszuzögern.

Wohin geht die Genforschung zu Diabetes?

Die genaue Bestimmung des menschlichen Genoms ist grundsätzlich möglich. Doch muss auch entschlüsselt werden, wie die Abfolgen der Basenpaare zu interpretieren sind und wie daraus das Erscheinungsbild eines Menschen entsteht. Diese Interpretation ist sehr aufwändig. Wenn es jedoch gelingt, „genetische“ Risikogruppen zu identifizieren, könnten Risikopersonen künftig noch vor Ausbruch des Diabetes erkannt und geeignet behandelt werden.

 

Ein Ziel der genomischen Diabetesforschung ist die personalisierte Medizin. Maßgeschneiderte Präventionsstrategien bei Personen mit genetisch bedingt erhöhtem Diabetesrisiko sollen auf lange Sicht verhindern, dass die Erkrankung zum Ausbruch kommt. Zudem nehmen bestimmte Genvarianten Einfluss auf die Wirksamkeit medikamentöser Therapien. Denkbar wäre daher, diese Therapien auf die individuellen Genvarianten der Patienten abzustimmen, um eine optimale Wirkung zu erzielen.

Epigenetik als Hoffnungsträger

Als Bindeglied zwischen der Umwelt und den Erbinformationen gilt die Epigenetik, ein noch junges Forschungsgebiet, das bei der Aufklärung der Ursachen des Typ-2-Diabetes großes Potenzial besitzt. Im Gegensatz zur Genetik bezeichnet der Begriff Epigenetik die Vererbung von Eigenschaften, die nicht in den Genen fixiert sind. Chemische Veränderungen (Methylierungen) der Erbsubstanz, also des DNA Stranges oder seiner „Verpackung“, der Histone nehmen indirekt Einfluss auf die genetische Information, indem sie steuern, wann welche Gene abgelesen werden.

Umweltfaktoren, Ernährung und Lebensumstände sind mögliche Auslöser dieser epigenetischen Veränderungen. Aktuelle Forschungsergebnisse belegen die Weitergabe von erworbenen Eigenschaften - wie zum Beispiel Stoffwechselstörungen aufgrund von Fehlernährung - an die Nachkommen. Dies könnte zur weltweiten raschen Ausbreitung von Typ-2-Diabetes beitragen, die sich durch rein genetische Veränderungen kaum erklären lässt. 

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

  • Achenbach, P. et al.: Pathogenese des Diabetes mellitus Typ 1 - Update 2010. In: Diabetologie, 2010, 5:R29-46
  • DIAPEDIA: MODY due to glucokinase mutations. 
  • Diabetes Genes.org: Glucokinase
  • Fuchsberger et al.: The genetic architecture of type 2 diabetes. In: Nature 536, 41-47, 11.07.2016
  • Haack, T. et al.: Exome sequencing identifies ACAD9 mutations as a cause of complex I deficiency. In: Nature Genetics, 2010, 42:1131-1134
  • Häring, H.-U. et al: Diabetologie in Klinik und Praxis. 6. Auflage, Thieme, Stuttgart 2011, ISBN: 9783135128061
  • Helmholtz Zentrum München: Vorstufe durch Proteine vorhersagbar – Patent aus KORA-Studie. Pressemitteilung vom 30. 06.2016
  • Huypens, P. et al. Epigenetic germline inheritance of diet induced obesity and insulin resistance. In: Nature Genetics, 2016, DOI: 10.1038/ng.3527
  • Todd, J.: Etiology of type 1 diabetes. In: Immunity, 2010, 32(4): 457-67 (Review)
  • University of Michigan: U-M, international research team explores genetic architecture of type 2 diabetes. Public Release 11.07.2016
  • Winkler, C. et al.: An interferon-induced helicase (IFIH1) gene polymorphism associates with different rates of progression from autoimmunity to type 1 diabetes. In: Diabetes, 2011, 60(2): 685-690
  • Ziegler, A. et al.: Prediction and pathogenesis in type 1 diabetes. In: Immunity, 2010, 32(4): 468-478 (Review)

Letzte Aktualisierung:

23. Dezember 2016

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