Forschung Gehirn und Diabetes: Das Hormon Leptin

Kurz erklärt

Das von Fettzellen freigesetzte Leptin wirkt im Körper als Appetit- und Speckbremse. Darüber hinaus aktiviert der Botenstoff den gehirnzentrierten Blutzuckerstoffwechsel. Folge ist eine gesteigerte Glukoseverwertung - unabhängig von der Insulinwirkung an den Körperzellen.

Adipokine sind Botenstoffe, die von den Fettzellen produziert werden. Bekanntester Vertreter ist das erst 1994 entdeckte Leptin. Gut gefüllte Fettzellen setzen dieses Hormon frei und signalisieren so dem Gehirn, das Essen einzustellen und Energie aus Speichern wie den Fettdepots zu gewinnen. Bei stark übergewichtigen Menschen funktioniert die Appetit- und Speckbremse jedoch nicht mehr richtig aufgrund einer Leptinresistenz. Trotz permanent hohem Leptinspiegel im Blut wird das Gehirn also kein Signal zur Reduktion der Nahrungsaufnahme vermitteln, sondern vielmehr das Hungergefühl verstärken und somit die Fettspeicher weiter auffüllen.

Insulinunabhängige Mechanismen - Die Rolle des Hormons Leptin

Leptin hat direkte Effekte auf den Glukosestoffwechsel. Das zeigen Versuche an Ratten und Mäusen mit Typ-1-Diabetes. Wird den Tieren Leptin in die Hypothalamusregion gespritzt, normalisieren sich ihre deutlich erhöhten Blutzuckerspiegel. Gleiches gilt für die Glukosetoleranz, also die Fähigkeit, den Zucker im Blut zu verwerten. Und das obwohl der krankheitsbedingte Insulinmangel weiterhin besteht. Dies widerspricht der althergebrachten streng inselzellzentrierten Vorstellung von der Glucose-Homöostase. Nach dem neuen Modell aktiviert Leptin vielmehr das gehirnzentrierte glukoregulatorische System, das daraufhin die Glukoseverwertung ankurbelt – auch über Mechanismen, die nicht von der Insulinwirkung an den Körperzellen abhängen. Diese insulinunabhängige Blutzuckerverwertung, die ähnlich viel zur gesamten Glukosehomöostase beiträgt wie das Insulin, wird auch durch andere Botenstoffe befördert. Dazu gehören mit dem Glucagon-like-peptide-1 (GLP-1) und dem Fibroblast Growth Factor 21 (FGF21) zwei Hormone, die bei der Nahrungsaufnahme in den Blutkreislauf freigesetzt werden. 

Leptin wird bereits in Menschen mit der Fettspeicherkrankheit Lipodystrophie eingesetzt und verbessert neben klinischen Symptome wie dem gestörtes Essverhalten und erhöhten Blut- und Leberfettwerten auch die Insulinresistenz dieser Patienten.

Nachweis von Leptin (grün markiert) im Mäusegehirn
Nachweis von Leptin (grün markiert) im Mäusegehirn © Helmholtz Zentrum München

Bei fettleibigen Menschen erfüllt das Sättigungshormon Leptin seine Wirkung nicht. Man spricht von einer Leptinresistenz. Molekulare Gründe für die Leptinresistenz sind bisher nur unzureichend verstanden, werden aber in den Nervenzellen des Hypothalamus vermutet. Erste Ansätze zielen hier zunehmend darauf ab, die Leptin-Sensitivität in dieser Sättigungszentrale des Gehirns wiederherzustellen und damit die körpereigenen Mechanismen zur Gewichtssteuerung wieder zu aktivieren. Dies konnte mit Peptidhormonen wie den oben beschriebenen GLP1 und FGF21 oder dem Bauchspeicheldrüsenhormon Amylin bewerkstelligt werden.

Neuere Versuche zeigen zudem, dass der in der chinesischen Medizin verwendete pflanzliche Wirkstoff Celastrol über genau diesen Mechanismus, also die Wiederherstellung der Leptinsensitivität in den Sättigungszentren des Gehirns, bei fettleibigen Mäusen zu einem deutlichen Gewichtsverlust und zu einer Verbesserung des Diabetes führt. Erste noch vorläufige Studien im Menschen scheinen diesen Befund zu bestätigen. Ob Celastrol oder ähnliche Leptin-Sensibilisierer jedoch auch dauerhaft als sichere und effektive Medikamente gegen Fettleibigkeit und Begleiterkrankungen wie Typ-2-Diabetes genutzt werden können, muss erst in langwierigen klinischen Studien gezeigt werden.

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Kann man den Jojo-Effekt nach Diäten umgehen? Dr. Pfluger vom Institut für Diabetes und Adipositas am Helmholtz Zentrum München erklärt den Leptin-Regelkreis im Interview mit dem Diabetesinformationsdienst München.

Abspecken gegen Typ-2-Diabetes

Kurz erklärt

In ihrer Leitlinie ‚Prävention und Therapie der Adipositas‘ empfiehlt die Deutsche Adipositas Gesellschaft einen Gewichtsverlust von 5-10 Prozent für Menschen mit krankhaftem Übergewicht. Diäten sind hierbei leider für viele Patienten wirkungslos, oft sogar schädlich. Bariatrische Chirurgie, beispielsweise eine Magenverkleinerung, ist derzeit für viele Betroffene der letzte Ausweg. Neue medikamentöse Therapieansätze sind jedoch derzeit in der vorklinischen Erprobung, und zeigen schon erste Erfolge im Menschen.

Patienten mit Diabetes vom Typ-2 sind oftmals übergewichtig bzw. adipös, und Gewichtsverlust ist meist das erste therapeutische Mittel der Wahl, um den Blutzuckerhaushalt zu verbessern. Mindestens fünf bis zehn Prozent weniger Gewicht im Jahr - das empfiehlt die Leitlinie ‚Prävention und Therapie der Adipositas‘ für Menschen mit krankhaftem Übergewicht je nach Body-Mass-Index. Das Unterschreiten dieser Fünfprozent-Hürde fällt jedoch den meisten adipösen Patienten trotz zahlreicher Diät- und Lifestyle-Angebote sehr schwer. Hierbei ist vor allem der Jojo-Effekt gefürchtet, der nach Erreichen des Abnehmzieles in kurzer Zeit zur Wiederzunahme des Gewichtes, oftmals sogar zum Überschreiten des Vor-Diät-Gewichts, führt.

In einer neuen epidemiologischen Studie an 675.000 koreanischen Teilnehmerinnen und Teilnehmern wird sogar gezeigt, dass der Jojo-Efekt und damit einhergehende Schwankungen im Body Mass Index (BMI) und in den Blutzucker- und Blutfettwerten letztendlich das Risiko für Erkrankungen des Herzkreislaufsystems steigern und die Sterblichkeit  erhöhen kann.

Um einen bestehenden Typ-2-Diabetes durch nachhaltigen Gewichtsverlust zu bekämpfen, stehen verschiedene Ansätze zur Verfügung. Wie oben beschrieben, sind zahlreiche Diäten verfügbar, unter ärztlicher Anleitung sind auch durchaus Erfolge möglich. Die Mehrzahl der Abnehmenden scheitert jedoch.

Intervallfasten

Eine Spezialdiät, das Intervallfasten, wird hier in den letzten Jahren im öfter als mögliche Alternative zu herkömmlichen Diäten diskutiert. Im Intervallfasten, auch intermittierendes Fasten genannt, hält man strikte Essenspausen ein, die man sich selbst auferlegt. Mögliche Zeiträume sind beispielsweise

  • 24 Stunden ohne Nahrung, gefolgt von 24 Stunden mit normalem Essen.
  • Oder Intervallfasten nach dem 16:8 Prinzip: an acht Stunden des Tages darf gegessen werden. Anschließend wird - am besten über Nacht - sechzehn Stunden lang gefastet.
  • Oder man verzichtet an zwei Tagen der Woche ganz auf Nahrung und isst an fünf Tagen dafür ganz normal. 

Wichtig beim intermittierenden Fasten ist die Tatsache, dass der oder die Fastende keinerlei Einschränkung der Kalorienzufuhr einhalten muss in seinen normalen Essenphasen. Physiologische und molekulare Grundlagen, die die metabolischen Verbesserungen nach intermittierendem Fasten erklären können, sind derzeit noch weitgehend unbekannt. Die Bewegung des Intervallfastens erhält jedoch weiterhin Zulauf, und die Erfolge dieses neuen Fastentyps sind beachtlich.

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Intervallfasten - gezielter Nahrungsverzicht zur Gewichtsreduktion? Prof. Stephan Herzig vom Institut für Diabetes und Krebs am Helmholtz Zentrum München erklärt im Interview mit dem Diabetesinformationsdienst München, wie man Diabetes vorbeugen kann.

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

  • Sartorius, T. et al.: Leptin affects insulin action in astrocytes and impairs insulin-mediated physical activity. In Cellular Physiology and Biochemistry, 2012, 30(19): 238-248
  • Schlögl, H., et al.: Leptin Substitution in Patients With Lipodystrophy: Neural Correlates for Long-term Success in the Normalization of Eating Behavior. In: Diabetes, 2016, 65, 2179–2186. doi:10.2337/db15-1550
  • Roth, J.D., et al.: Leptin responsiveness restored by amylin agonism in diet-induced obesity: evidence from nonclinical and clinical studies. In: Proc Natl Acad Sci USA, 2008, 105, 7257–7262. doi:10.1073/pnas.0706473105
  • Müller, T.D., et al.: Restoration of leptin responsiveness in diet-induced obese mice using an optimized leptin analog in combination with exendin-4 or FGF21. In: J Pept Sci, 2012, 18, 383–393. doi:10.1002/psc.2408
  • Liu, J., et al.: Treatment of Obesity with Celastrol. In: Cell, 2015, 161, 999–1011. doi:10.1016/j.cell.2015.05.011
  • Pfuhlmann, K., et al.: Celastrol Induced Weight Loss is Driven by Hypophagia and Independent From UCP1. In: Diabetes, 2018, db180146. doi:10.2337/db18-0146
  • Harrison, L., et al.: Fluorescent blood brain barrier tracing shows intact leptin transport in obese mice. In: Int J Obes (Lond), 2018, 1–14. doi:10.1038/s41366-018-0221-z
  • Kim, M.K., et al.: Associations of Variability in Blood Pressure, Glucose and Cholesterol Concentrations, and Body Mass Index With Mortality and Cardiovascular Outcomes in the General Population. In: Circulation, 2018, Ahead of Print, 1–11. 
  • Brandhorst, S., et al.: A Periodic Diet that Mimics Fasting Promotes Multi-System Regeneration, Enhanced Cognitive Performance, and Healthspan. In: Cell Metabolism, 2015, 22, 86–99. doi:10.1016/j.cmet.2015.05.012
  • Lips, M.A., et al.: Calorie restriction is a major determinant of the short-term metabolic effects of gastric bypass surgery in obese type 2 diabetic patients. In: Clin Endocrinol, 2014, 80, 834–842. doi:10.1111/cen.12254
  • Sandoval, D., 2011. Bariatric surgeries: beyond restriction and malabsorption. In: Int J Obes, 2011, 35 Suppl 3, S45–9. doi:10.1038/ijo.2011.148
  • Deutsche Adipositas Gesellschaft: S3-Leitlinie Prävention und Therapie der Adipositas, 2014. 

Letzte Aktualisierung:

15.10.2018

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