Diabetesforschung: Frühe Diagnose von Typ-1-Diabetes

Je früher Typ-1-Diabetes erkannt wird, und je früher die Blutzuckerwerte durch eine Insulintherapie optimiert werden, desto besser lassen sich Folgeschäden in Grenzen halten. Schon bevor der Autoimmunprozess in Gang kommt, können Kinder mit familiär bedingt erhöhtem Risiko für Typ-1-Diabetes durch genetische Untersuchungen identifiziert werden. Die Frühdiagnostik der Erkrankung erfolgt in Abhängigkeit vom jeweiligen Stadium der Krankheitsentwicklung:

Hat der Autoimmunprozess bereits eingesetzt, lassen sich Antikörper im Blut nachweisen, die gegen Proteine der Betazellen gerichtet sind. Diese Insel-Autoantikörper sind die derzeit besten diagnostischen Marker, um einen beginnenden oder bereits bestehenden Autoimmunprozess zu erkennen und im Verlauf zu beobachten. Bei bereits bestehender Autoimmunität lässt sich durch eine genauere Untersuchung dieser Insel-Autoantikörper die Krankheitsentwicklung hin zum Diabetes besser einschätzen. Zusätzlich können metabolische Stimulationstests bei Autoantikörper-positiven Personen Hinweise auf den Zeitpunkt einer bevorstehenden Erkrankung liefern.

Bei neu manifestierten Diabetespatienten stellt der Nachweis von Insel-Autoantikörpern ein wichtiges Kriterium zur Unterscheidung zwischen autoimmunem (Typ-1-) und nicht-autoimmunem Diabetes dar.
 

Typ-1-Diabetes früh erkennen

In ihrem Vortrag beim 3. Patiententag des Diabetesinformationsdienstes am Helmholtz Zentrum München (Mai 2015) erklärt Dr. Katharina Warncke von der Kinderklinik München Schwabing, wie Typ-1-Diabetes früh erkannt werden kann - schon bevor Symptome auftreten. 
(Vortragsdauer: 28,6 Minuten)


Diagnose vor einer Inselautoimmunität

Das Risiko für Typ-1-Diabetes lässt sich noch vor dem Auftreten von Insel-Autoantikörpern, kann das Diabetesrisiko anhand der familiären Vorbelastung sowie genetischer Veranlagung einschätzen. Diese Form des Screenings kann bereits bei Neugeborenen (zum Beispiel im Nabelschnurblut) bzw. bei Kleinkindern erfolgen.

Familiäre Vorbelastung
Eine bestehende familiäre Belastung mit Typ-1-Diabetes stellt einen starken Risikofaktor für die Entwicklung von Inselautoimmunität und Diabetes dar. Etwa 10-13 Prozent aller neu diagnostizierten Kinder stammen aus Familien mit mindestens einem erstgradig Verwandten mit Typ-1-Diabetes. Insgesamt entwickeln etwa 3-8 Prozent der erstgradig Verwandten von Diabetespatienten im Laufe ihres Lebens selbst Typ-1-Diabetes. Das Risiko bei Personen ohne familiäre Belastung ist dagegen etwa zehnmal niedriger.


Innerhalb der Gruppe der erstgradig Verwandten hängt das Diabetesrisiko von der Verwandtschaftsbeziehung zum erkrankten Familienmitglied ab: Beispielsweise entwickeln Geschwister von Patienten häufiger Insel-Autoantikörper als Kinder oder Eltern. Die BABYDIAB-Studie konnte zudem zeigen, dass Kinder von Müttern mit Typ-1-Diabetes im Vergleich zu Kindern von erkrankten Vätern ein geringeres Risiko haben.


Ein weiterer wichtiger Faktor zur Einschätzung des familiär-bedingten Diabetesrisikos ist das Alter des Familienmitglieds bei Manifestation des Typ-1-Diabetes sowie das Alter des nicht-diabetischen Verwandten. In beiden Fällen sinkt das Diabetesrisiko mit steigendem Alter. Wesentlichen Einfluss auf das Diabetesrisiko hat auch die Anzahl an bereits erkrankten erstgradig Verwandten. In der BABYDIAB-Studie haben Kinder mit mindestens zwei erstgradig Verwandten mit Typ-1-Diabetes (beide Eltern oder ein Elternteil und ein Geschwisterkind) ein Risiko von etwa 25 Prozent, verschiedene Autoantikörper zu entwickeln.

Genetisches Screening
In der überwiegenden Mehrheit der Fälle ist der Typ-1-Diabetes eine polygene Erkrankung, das heißt die genetische Veranlagung ergibt sich aus der Summe mehrerer Gen-Effekte. Bislang hat man bereits 20 verschiedene Genvarianten gefunden, die in Zusammenhang mit Typ-1-Diabetes stehen (siehe auch Genforschung). Den weitaus bedeutendsten Einfluss auf die Diabetesentstehung hat der sogenannte HLA- (humanes Leukozytenantigen System) Genotyp. Das familiär gehäufte Auftreten von Typ-1-Diabetes kann in bis zu 50 Prozent durch das Vorhandensein bestimmter HLA-Genvarianten erklärt werden.
Am genauesten lässt sich das Diabetesrisiko bei Kindern, die noch keine Inselautoimmunität entwickelt haben, einschätzen, indem die familiäre Vorbelastung geprüft und ein HLA-genetisches Screening durchgeführt wird. Durch diese Kombination ist es prinzipiell möglich, bereits bei Geburt Kinder zu finden, die sich in ihrem genetischen Risiko für Typ-1-Diabetes bis zu 1000-fach unterscheiden.

Gentest sagt Diabetesrisiko vorher
2014 haben Wissenschaftler des Helmholtz Zentrums München ein Risiko-Modell mit zehn ausgewählten Genen entwickelt, das eine bessere Risikovorhersage für Typ-1-Diabetes erlaubt und somit auch in Studien ein besseres Screening von Kindern ermöglicht. 

GUT ZU WISSEN

Je früher und intensiver eine Autoantikörper-Antwort auftritt, desto größer ist das Diabetesrisiko.

Diagnose nach Inselautoimmunität

Insel-Autoantikörper lassen sich schon vor der klinischen Diagnose des Typ-1-Diabetes im Serum nachweisen. Damit sind sie die besten und am häufigsten verwendeten Immunmarker bei Menschen mit erhöhtem Diabetesrisiko.
Weitere Stoffwechsel-Marker können bei fortgeschrittener Inselautoimmunität zusätzliche Hinweise auf den Zeitpunkt geben, zu dem die Krankheit ausbrechen wird.

Autoantikörper-Screening
Übereinstimmende Daten belegen, dass Inselautoimmunität bereits in den ersten Lebensjahren entstehen kann. Der beste Zeitpunkt für ein Screening bei HLA-genetischem Risiko liegt im Alter zwischen neun Monaten und zwei Jahren. Bei diesen Kindern richtet sich die beginnende Autoimmunreaktion so gut wie immer gegen Insulin und dehnt sich schnell auf weitere Insel-Autoantigene aus. Eine große internationale Studie mit deutscher Beteiligung durch das Helmholtz Zentrum München hat ergeben, dass die Mehrheit der Kinder, bei denen bereits verschiedene Inselautoantikörper nachgewiesen werden, im Laufe der folgenden 15 Jahre an Typ-1-Diabetes erkrankt.

Seit Anfang 2015 läuft die bayernweite Fr1da-Studie, ein Screeningangebot für alle Kinder  zwischen zwei und fünf Jahren zur frühen Diagnose von Typ-1-Diabetes. In den ersten 15 Monaten wurden bereits über 36.000 Kinder untersucht. Ein positives Testergebnis findet sich bei etwa 0,3 Prozent der Kinder. Es soll Eltern ermöglichen, sich frühzeitig mit der Erkrankung vertraut zu machen. Zudem sollen diese Kinder die Möglichkeit einer Insulin-Impfung erhalten, die den Ausbruch des Diabetes verhindern könnte.

Welcher Marker für welches Alter?
Welche Insel-Autoantikörper in welchem Umfang und mit welcher Aussagekraft nachweisbar sind, hängt vom Alter ab. Das erste Autoantikörper-Screening bei Kindern, Jugendlichen und jungen Erwachsenen (bis etwa 25 Jahre) sollte nach Möglichkeit vier verschiedene Antikörper berücksichtigen: Autoantikörper gegen Insulin (IAA), Glutamat-Decarboxylase (GADA), Tyrosinphosphatase IA-2 (IA-2A) und gegen den Zink-Transporter 8 (ZnT8A).
Je älter die Kinder sind, desto weniger IAA finden sich. Bei nicht-diabetischen Erwachsenen (>25 Jahre) sind die IAA zur frühen Diagnose nicht mehr geeignet, bei ihnen sollten die übrigen Parameter, GADA, IA-2A und ZnT8A verwendet werden. Bei Erwachsenen zeigen GADA-Antikörper die höchste Sensitivität zur Unterscheidung. Bei Kindern erzielt die kombinierte Messung von GADA und IAA die höchste Sensitivität. Zusätzlich können IA-2A und ZnT8A bestimmt werden.

Wenn sich eine Inselautoimmunität einmal bestätigt hat, lassen sich durch genauere Untersuchungen Hinweise auf die weitere Entwicklung gewinnen. Es ist dann erforderlich, die Untersuchungen in angemessenen Zeitabständen von ein bis drei Jahren, je nach Alter und Diabetesrisiko zu wiederholen. Dies ist insbesondere bei Kindern und Jugendlichen notwendig, da hier Veränderungen in der Autoantikörper-Antwort häufiger und schneller auftreten.
 

GUT ZU WISSEN

Bei Autoantikörper-positiven Personen mit veränderter Glukosetoleranz schreitet der Krankheitsverlauf schneller fort als bei Betroffenen mit normalen Werten – um etwa 60 Prozent innerhalb von fünf Jahren. Das Diabetesrisiko erhöht sich nochmals deutlich in Abhängigkeit von der Anzahl nachweisbarer Insel-Autoantikörper.

Stoffwechsel-Marker

Die Insulin-Ausschüttung nach Glukosebelastung im intravenösen Glukosetoleanztest (IVGTT) ist in der Regel bereits vor Ausbruch des Typ-1-Diabetes eingeschränkt. Liegen die gemessenen Insulinspiegel (ein und drei Minuten nach Glukosegabe) unter 50 µU/ml, muss von einer Funktionseinschränkung der Beta-Zellen und somit von einer fortgeschrittenen Inselautoimmunität ausgegangen werden. Bei bereits auffälligem IVGTT kann jedoch noch jahrelang ein normaler oraler Glukosetoleranztest (OGTT) vorliegen.


Metabolische Belastungstests werden nicht für ein erstes Früherkennungs-Screening verwendet, können aber zur genaueren Einschätzung des Diabetesrisikos bei Insel-Autoantikörper-positiven Personen beitragen.
 

Autoimmune oder nicht-autoimmune Krankheitsentstehung?

Die richtige Klassifizierung eines neu auftretenden Typ-1-Diabetes ist entscheidend für die Auswahl der geeigneten Therapie. Bei nahezu 100 Prozent der Patienten mit neu auftretendem Typ-1-Diabetes lassen sich im Serum Insel-Autoantikörper nachweisen und sind daher Marker für die Unterscheidung zwischen autoimmunem (Typ-1) und nicht-autoimmunem Diabetes.

Durch Messung der Insel-Autoantikörper zum Zeitpunkt der Diagnose kann neben Typ-1-Diabetes auch die Frage geklärt werden, ob ein Schwangerschaftsdiabetes autoimmun entstanden ist.
 

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Informationen zum Inhalt

Quellen:

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  • Bingley, P. & Gale, E.: Progression to type 1 diabetes in islet cell antibody-positive relatives in the European Nicotinamide Diabetes Intervention Trial: the role of additional immune, genetic and metabolic markers of risk. In: Diabetologia, 2006, 49:881-890
  • Bottazzo, G. et al.: IA-2 antibody prevalence and risk assessment of early insulin requirement in subjects presenting with type 2 diabetes (UKPDS 71). In: Diabetologia, 2005, 48:703-708
  • Lobner, K. et al.: Predictors of postpartum diabetes in women with gestational diabetes mellitus. In: Diabetes, 2006, 55:792-797
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  • Wenzlau, J. et al.: The cation efflux transporter ZnT8 (Slc30A8) is a major autoantigen in human type 1 diabetes. In: Proc Natl Acad Sci USA, 2007, 104:17040-17045
  • Ziegler, A. & Bonifacio, E.: Age-related islet autoantibody incidence in offspring of patients with type 1 diabetes. In: Diabetologia, 2012, published online
  • Ziegler, A.G. et al.: Seroconversion to Multiple Islet Autoantibodies and Risk of Progression to Diabetes in Children. – In: JAMA 2013;309(23):2473-2479. doi:10.1001/jama.2013.6285 (Letzter Abruf: 13.04.2016)

Letzte Aktualisierung:

13. April 2016

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